Сюжет пригодницького фільму «Індіана Джонс 4: Королівство кришталевого черепа» розгортається у 1957 році, майже через два десятки років після подій попередньої частини. Серед напруження Холодної війни радянські військові, під керівництвом одержимої вченої Ірини Спалько, проникають до «Зони 51» у Неваді — місця, де зберігаються найцінніші знахідки людства. Слідкуючи за ними, Джонс та його вірний друг Мако опиняються у вирі подій, коли на допомогу Спалько їм вдається захопити відомого археолога. Під загрозою смерті Індіана змушений допомогти їй знайти таємничі муміфіковані рештки. Розуміючи, що його життя під загрозою, Джонс утікає, стартуючи нову серію неймовірних пригод. Його шлях сповнений небезпек, загадок і відкриттів, що триматимуть глядачів у напрузі до самого фіналу.