«Будинок великої матусі 2» продовжує веселу історію, яка сподобалась глядачам. Малкольм Тернер обіцяє своїй вагітній дружині Шеррі приділяти більше часу родині та зменшити навантаження на роботі. Проте злочинний світ не стоїть на місці. Цього разу його увагу привертає Том Фуллер, який нібито розробив вірус для терористів. На додачу, колишній колега Малкольма, ймовірно, став жертвою одного з найманців Фуллера. Сховавши правду від Шеррі, Тернер знову перевтілюється у Велику матусю, щоб розслідувати обставини справи. Щоб стати ближче до Фуллера, він влаштовується нянею для його дітей, хитро обходячи конкуренток на цю посаду. Перебуваючи під прикриттям, Велика матуся не тільки намагається розплутати злочинну павутину, а й наводить лад у родині Фуллера, ділиться мудрістю та пропагує прості людські цінності. Протягом цього шаленого пригоди Малкольм має одну мету – знайти й покарати злочинців, щоб захистити свою сім'ю і всіх, хто оточують його.